DIPG

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La ricerca

Massimino M.

Maura Massimino MD, Veronica Biassoni MD, Rosalba Miceli MD, Elisabetta Schiavello MD, Monika Warmuth – Metz MD, Piergiorgio Modena PhD, Michela Casanova MD, Emilia Pecori MD, Felice Ginagaspero MD, Manila Antonelli MD, Francesca Romana Buttarelli PhD, Paolo Potepan MD, Bianca Pollo MD, Raffaele Nunziata MD, Filippo Spreafico MD, Marta Podda MD, Andrea Anichini PhD, Carlo Alfredo Clerici MD, Iacopo Sardi MD, Loris De Cecco PhD, Udo Bode MD, Ferdinand Bach PhD, and Lorenza Gandola MD.
Results of nimotuzumab and vinolrebine, radiation and re-irradiation for diffuse pontine glioma in childhood.
Journal of Neuro-oncology 2014, april 7.
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Andrea Anichini.
Determinazione della presenza, dei livelli, e della loro evoluzione temporale, in relazione alla terapia, di un ampio spettro di molecole solubili (n=26), appartenenti alle famiglie dei fattori di crescita nei DIPG.
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Veronica Biassoni, Maura Massimino, Maria Chiara Oprandi, Carlo Alfredo Clerici, Laura Veneroni, Claudia Corti, Elisabetta Schiavello, Filippo Spreafico & Geraldina Poggi
Rehabilitation for children and young people surviving a brain tumor, and their transition to adult services: the main challenges
Expert Review of Quality of Life in Cancer Care, 2017
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Immunoterapia con cellule dendritiche di glioblastoma multiforme

Immunoterapia con cellule dendritiche di glioblastoma multiforme

La ricerca

Finocchiaro G.

Il trattamento per il glioblastoma multiforme (GBM) attualmente consiste nella rimozione chirurgica della massa tumorale seguita da radio- e chemioterapia (Stupp et al., 2005). Ma, nonostante l’uso di strategie terapeutiche innovative, la prognosi complessiva resta infausta e la recidiva pressochè inevitabile. C’è quindi una chiara necessità di trattamenti a lungo termine, ben tollerati, tumore-specifici ed in grado di eliminare le (residue) cellule tumorali infiltrate nelle aree cerebrali adiacenti. Il sistema immunitario fornisce strumenti importanti in questo senso.
Esperimenti preclinici per lo sviluppo di vaccini contro i gliomi di alto grado, basati sull’uso di potenti cellule del sistema immunitario, le cellule dendritiche, esposte ad una miscela di antigeni tumorali derivati dal glioma (Pellegatta et al., 2005 and 2006), sono stati condotti sia in modelli di ratto (Liau et al., 1999; Siesjo et al., 1996; Witham et al., 2002) che in modelli di topo (Akasaki et al., 2001; Heimberger et al., 2000; Insug et al., 2002; Kikuchi et al., 2002; Ni et al., 2001; Okada et al., 1998), mostrando la capacità di generare una risposta immunitaria tumore-specifica.
DC mature caricate con lisato tumorale autologo sono state poi anche utilizzate per trattare pazienti affetti da recidiva di tumori cerebrali maligni (De Vleeschouwer et al., 2004; Rutkowski et al., 2004; Wheeler et al., 2004; Yamanaka et al., 2003; Yu et al., 2004); non sono stati riportati effetti avversi significativi. In Italia è stato possibile confermare questa esperienza grazie al trattamento di sei pazienti affetti da recidiva di GBM, usando cellule dendritiche preparate nell’Istituto Neurologico Besta. La sopravvivenza mediana di questi pazienti dalla data della recidiva è al momento di 11.5 mesi (Finocchiaro et al, manoscritto in preparazione). I risultati sull’uso dell’immunoterapia per i pazienti affetti da GBM sono incoraggianti, ma ulteriori studi sono necessari per l’identificazione di una combinazione sicura e più
efficace dell’immunoterapia con radio- e chemioterapia dopo exeresi della massatumorale.

Dott. Gaetano Finocchiaro, M.D.

Director, Unit Neurology 8- Molecular Neuro-Oncology
Director, Department of Neuro-Oncology
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Besta
via Celoria 11, 20133 Milano
Phone +39 02 2394 2769
fax +39 02 2394 2453

Group-leader IFOM-IEO Campus
via Adamello 16, 20139 Milano
Phone +39 02 9437 5113

E mail: finocchiaro@istituto-besta.it

Gli sviluppi

Serena Pellegatta, Barbara Savoldo, Natalia Di Ianni, Cristina Corbetta, Yuhui Chen, Monica Patané, Chuang Sun, Bianca Pollo, Soldano Ferrone, Francesco DiMeco, Gaetano Finocchiaro, Gianpietro Dotti
Constitutive and TNF?-inducible expression of chondroitin sulfate proteoglycan 4 in glioblastoma and neurospheres: Implications for CAR-T cell therapy.
Science Translational Medicine, 10, eaao2731 (2018) 28 February 2018.
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Serena Pellegatta, Marica Eoli, Valeria Cuccarini, Elena Anghileri, Bianca Pollo, Sara Pessina, Simona Frigerio, Maura Servida, Lucia Cuppini, Carlo Antozzi, Stefania Cuzzubbo, Cristina Corbetta, Rosina Paterra, Francesco Acerbi, Paolo Ferroli, Francesco DiMeco, Laura Fariselli, Eugenio A. Parati, Maria Grazia Bruzzone & Gaetano Finocchiaro
Survival gain in glioblastoma patients treated with dendritic cell immunotherapy is associated with increased NK but not CD8+ T cell activation in the presence of adjuvant temozolomide
OncoImmunology, Volume 7, 2018 – Issue 4
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Serena Pellegatta, Pietro Luigi Poliani, Elena Stucchi, Daniela Corno, Chiara Agnese Colombo, Francesca Orzan, Maria Ravanini, and Gaetano Finocchiaro.
Intra-tumoral dendritic cells increase efficacy of peripheral vaccination by modulation of glioma microenvironment.
Neuro-Oncology 12(4) -377-388, 2010.
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Gabriele Cantini, Federica Pisati, Sara Pessina, Gaetano Finocchiaro and Serena Pellegatta.
Immunotherapy against the radial glia marker GLAST effectively triggers specific antitumor effectors without autoimmunity.
Oncoimmunology 1:6, 884-893; September 2012.
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Serena Pellegatta, Marica Eoli, Simona Frigerio, Carlo Antozzi, Maria Grazia Bruzzone, Gabriele Cantini, sara Nava, Elena Anghileri, Lucia Cuppini, Valeria Cuccarini, Emilio Ciusani, Marta Dossena, Bianca Pollo, Renato Mantegazza, Eugenio A. Parati and Gaetano Finocchiaro.
The natural killer cell response and tumor debulking are associated with prolonged serviva in recurrent glioblastoma patients receiving dendritic cells loaded with autologous tumor lysates.
Oncoimmunology 2:3, e23401; March 2013.
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Pellegatta S, Poliani PL, Corno D, Menghi F, Ghielmetti F, Suarez-Merino B, Caldera V, Nava S, Ravanini M, Facchetti F, Bruzzone MG, Finocchiaro G.
Neurospheres Enriched in Cancer Stem-Like Cells Are Highly Effective in Eliciting a Dendritic Cell-Mediated Immune Response against Malignant Gliomas.
Cancer Res. 2006 Nov 1;66(21):10247-52.
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Gabriele Cantini, Federica Pisati, Alfonso Mastropietro, Véronique Frattini, Yoichiro Iwakura, Gaetano Finocchiaro, Serena Pellegatta
A critical role for regulatory T cells in driving cytokines profiles of Th17 cells and their modulation of glioma microenvironment.
Cancer Immunol. Immunother. 2011 Jul DOI 10.1007/s00262-011-1069-4.
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Gabriele Cantini, Federica Pisati, Sara Pessina, Gaetano Finocchiaro and Serena Pellegatta
Immunotherapy against the radial glia marker GLAST effectively triggers specific antitumor effectors without autoimmunity
OncoImmunology 1:8, 1-10; November 2012; © 2012 Landes Bioscience.
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Véronique Frattini, Federica Pisati, Maria Carmela Speranza, Pietro Luigi Poliani, Gianmaria Frigé, Gabriele Cantini, Dimos Kapetis, Manuela Cominelli,
Alessandra Rossi, Gaetano Finocchiaro and Serena Pellegatta
FOXP3, a novel glioblastoma oncosuppressor, affects proliferation and migration
Oncotarget, Advance Publications, September 2012.
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Antonella De Rosa, Serena Pellegatta, Marco Rossi, Patrizia Tunici, Letizia Magnoni, Maria Carmela Speranza, Federico Malusa, Vincenzo Miragliotta, Elisa Mori, Gaetano Finocchiaro,
Annette Bakker
A Radial Glia Gene Marker, Fatty Acid Binding Protein 7 (FABP7), Is Involved in Proliferation and Invasion of Glioblastoma Cells
PLOS ONE, December 2012, Volume 7, Issue 12, e52113.
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Sara Nava, Marta Dossena, Simona Pogliani, Serena Pellegatta, Carlo Antozzi, Fulvio Baggi, Cinzia Gellera, Bianca Pollo, Eugenio A. Parati, Gaetano Finocchiaro, Simona Frigerio
An Optimized Method for Manufacturing a Clinical Scale Dendritic Cell-Based Vaccine for the Treatment of Glioblastoma
PLOS ONE, December 2012, Volume 7, Issue 12, e52301.
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Stratificazione molecolare dei gliomi ad alto grado pediatrici

Stratificazione molecolare dei gliomi ad alto grado pediatrici

La ricerca

Giangaspero F.

Relazione sui risultati della ricerca (pdf, 22-04-2016)

I tumori cerebrali sono la principale causa di morte per neoplasia maligna nei bambini. I gliomi pediatrici di alto grado identificati con i termini astrocitoma anaplastico e glioblastoma, rappresentano il 15% di tutti i tumori cerebrali pediatrici e presentano un’alta morbidità ed una sopravvivenza a 3 anni minore del 20%. Gran parte delle nostre conoscenze riguardano i gliomi maligni dell’adulto, in particolare il glioblastoma (GBM) che rappresenta la neoplasia primitiva più frequente del sistema nervoso centrale.
Recenti studi di analisi di espressione del profilo genico nei GBM degli adulti hanno contribuito ad identificare gli eventi molecolari oncogenetici ed a stratificare questi in gruppi prognostici. Cioè la presenza o meno di alcune alterazioni molecolari che permettono di predire il comportamento clinico più o meno aggressivo di queste neoplasie.

I GBM pediatrici sono istologicamente simili ai GBM degli adulti, tuttavia presentano caratteristiche molecolari diverse.
I nostri progetti di ricerca sono orientati a caratterizzare i gliomi maligni pediatrici. Dai nostri risultati emerge che i meccanismi molecolari coinvolti nella gliomagenesi e nella progressione sono diversi da quelli degli adulti. In particolare abbiamo osservato, che a differenza di quanto accade negli adulti in cui la mutazione della gene oncosoppressore p53 non ha effetti sull’andamento clinico, in età pediatrica le neoplasie con mutazioni del gene TP53 si associano ad una ridotta sopravvivenza. Abbiamo inoltre studiato nelle neoplasie pediatriche l’espressione della proteina YKL-40, che nell’adulto si associa ad migliore una risposta alla radioterapia ed ad una sopravvivenza globale maggiore. I nostri risultati hanno dimostrato che l’espressione di tale proteina nei gliomi maligni pediatrici è molto frequente e non ha alcun effetto sulla prognosi.
Analogamente la mutazione del gene IDH1 che è presente nel 80% delle neoplasie gliali diffuse dell’adulto, da nostri studi, insieme a quelli di altri gruppi, risulta essere praticamente assente nelle forme pediatriche (Antonelli et al. Prognostic significance of histological grading, p53 status, YKL- 40 expression, and IDH1 mutations in pediatric high grade gliomas, lavoro inviato per pubblicazione al Journal Neurooncology). Un altro studio da noi effettuato è stato quello di valutare la metilazione del gene MGMT nei gliomi pediatri. Tale gene se inattivato fa si che gli agenti chemioterapici possano agire più efficacemente sulle cellule neoplastiche. Si è visto che nei gliomi dell’adulto l’inattivazione di questo gene rappresenta un evento favorevole con un significativo aumento della sopravvivenza. La nostra ricerca nei gliomi pediatrici ha dimostrato che l’inattivazione del gene MGMT è meno frequente che nell’adulto e non correla in maniera statisticamente significativa con la risposta al trattamento (Buttarelli et al. Evaluation status and prognostic significance of MGMT in pediatric high grade gliomas, manoscritto ultimato e pronto per essere inviato).

I risultati di questi studi insieme a quello di altri, presenti in letteratura, rafforzano il concetto che, nonostante la similarità istologica, i meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi e progressione neoplastica sembrano essere completamente diversi nei due gruppi di età. Mentre le conoscenze sono molto avanzate nelle forme dell’adulto, in quelli pediatrici sono ancora molto scarse. Occorre sottolineare che la comprensione di tali meccanismi è alla base per poter individuare nuove terapie basate su precisi bersagli molecolari.

Le nostre future ricerche sono rivolte a studiare l’espressione di molecole implicate con l’attivazione delle vie molecolari di Ras e Akt, vie, queste, coinvolte nel controllo della crescita, differenziazione e sopravvivenza cellulare. Risultati preliminari evidenziano una differenza di comportamento tra le neoplasie in cui tali vie sono attivate e quelle in cui tale attivazione è assente.

Prof. Felice Giangaspero
Laboratorio Neuropatologia
Policlinico Umberto I, Roma
Università Sapienza Roma
Viale del Policlinico, 155, 00197 Roma
Tel/fax: +390649979175
E mail: felice.giangaspero@uniroma1.it

Gli sviluppi

Buttarelli FR, Massimino M, Antonelli M, Lauriola L, Nozza P, Donofrio V, Arcella A, Oliva MA, Di Rocco C, Giangaspero F.
Evaluation status and prognostic significance of O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation in pediatric high grade gliomas.
Childs Nerv Syst. 2010 Aug;26(8):1051-6. Epub 2010 Jun 16.

Antonelli M, Buttarelli FR, Arcella A, Nobusawa S, Donofrio V, Oghaki H, Giangaspero F.
Prognostic significance of histological grading, p53 status, YKL-40 expression, and IDH1 mutations in pediatric high-grade gliomas.
J Neurooncol. 2010 Sep;99(2):209-15. Epub 2010 Feb 21.

Manila Antonelli, Maura Massimino, Isabella Morra, Maria Luisa Garrè, Marina Paola Gardiman, Francesca Romana Buttarelli, Antonietta Arcella, Felice Giangaspero
Epression of pERK and pAKT in pediatric high grade astrocytomas: Correlation with YKL40 and prognostic significance.
Neuropathology 2011 Aug doi:10.1111/j.1440-1789.2011.01252.x.
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Manuela Badiali, Vincent Gleize, Sophie Paris, Loredana Moi, Selma Elhouadani, Antonietta Arcella, Roberta Morace, Manila Antonelli, Francesca Romana Buttarelli, Dominique Figarella- Branger, Young-Ho Kim, Hiroko Ohgaki, Karima Mokhtari, Marc Sanson, Felice Giangaspero
KIAA1549-BRAF Fusions and IDH Mutations Can Coexist in Diffuse Gliomas of Adults.
Brain Pathology (2012) ISSN 1015-6305.
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Manila Antonelli, Manuela Badiali, Francesca Romana Buttarelli, Caterina Baldi, V. Gleize, S. Paris, Loredana Moi, Paolo Nozza, Antonietta Arcella, Maura Massimino, Marc Sanson, Felice Giangaspero.
KIAA1549: BRAF fusion gene in pediatric brain tumors of different histogenesis.
Submitted to Brain Pathology (2013).
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Generazione di linee cellulari immortalizzate di medulloblastoma umano mediante espressione di una forma dominante negativa del gene TP53

Generazione di linee cellulari immortalizzate di medulloblastoma umano mediante espressione di una forma dominante negativa del gene TP53

La ricerca

Salsano E.

Il medulloblastoma è il più frequente tumore cerebrale maligno dei bambini. Nonostante i progressi di chirurgia, radioterapia e chemioterapia, la letalità a 5 anni rimane del 50-70% dei casi e molti bambini, pur sopravvivendo, presentano danni a carico del sistema nervoso centrale e di altri organi a causa delle terapie effettuate.

Lo scopo del nostro progetto è quello di generare linee cellulari di medulloblastoma umano che possano essere le più fedeli possibili ai medulloblastomi da cui derivano, permettendo in tal modo di disporre di un modello utile per lo studio della patogenesi del tumore e, soprattutto, per la messa a punto di approcci terapeutici più efficaci e mirati. Ad oggi, infatti, non è facile ottenere linee cellulari di medulloblastoma a partire dal corrispondente tumore primario e le poche linee cellulari di medulloblastoma disponibili sembrano essere poco rappresentative dei tumori da cui sono derivate. Per esempio, le DAOY, una linea cellulare comunemente usata per gli studi in vitro sulla biologia del medulloblastoma e per dimostrare l’efficacia dei chemioterapici anti-medulloblastoma, presenta una delezione del gene oncosoppressore CDNK2A, una caratteristica biologica non documentata nei medulloblastomi umani.

La strategia che ci proponiamo di usare consiste nel cercare di esprimere una forma mutante del gene onco-soppressore TP53 in cellule di medulloblastoma umano ottenute dal frammento operatorio. Infatti, il TP53 è mutato nella forma più maligna e rara di medulloblastoma, il cosiddetto medulloblastoma anaplastico, e la sua mutazione potrebbe essere una condizione sufficiente per permettere l’immortalizzazione delle cellule di medulloblastoma in vitro, come abbiamo avuto modo di osservare nel nostro laboratorio.

Il progetto dovrebbe permettere di: 1) verificare se ed in che modo sia possibile introdurre ed esprimere materiale genetico in cellule tumorali di medulloblastoma umano messe in coltura; 2) verificare se mutazioni del TP53 siano sufficienti per immortalizzare tali cellule (comunemente incapaci di sopravvivere in vitro a lungo); 3) proporre una strategia nuova per generare un modello cellulare di medulloblastoma umano, da usare per studi in vitro ed in vivo, previo impianto in animali da laboratorio.

Dr. Ettore Salsano
Unità Operativa Neurologia 8-Neuro-Oncologia molecolare
Fondazione IRCCS, Istituto Neurologico Carlo Besta
Via Celoria 11, 20133 Milano, Italia
T. +39.02.2394.2285; F. +39.02.2394.2453
E mail: ettore.salsano@istituto-besta.it

Report conclusivo

Data la difficoltà tecnica di trasfettare cellule di medulloblastoma umano con una forma dominante negativa del gene TP53 in modo da garantirne un’espressione quantitativamente adeguata e stabile come proposto inizialmente, abbiamo deciso di verificare se le linee cellulari di medulloblastoma umano derivate da soggetti operati presso l’Istituto Neurologico C. Besta di Milano nel corso di due anni avessero un’alterazione molecolare a carico del gene TP53 o di un gene correlato che ne potesse compromettere il funzionamento, al pari di quanto accade in presenza di forme dominanti negative del suddetto gene. È stato possibile ottenere l’immortalizzazione di solo due linee cellulari su venti. Le due linee cellulari immortalizzate sono state chiamate MB4 ed MB16, sono state prodotte rispettivamente da un medulloblastoma classico e da un medulloblastoma anaplastico pediatrici e hanno dimostrato di continuare a replicarsi dopo 20 passaggi in condizioni serum-free (DMEM/F12 + B27 w/o vitamina A) con l’aggiunta del solo FGF2 (20ng/mL) (la presenza dell’EGF, infatti, si è dimostrata superflua). In accordo con la nostra ipotesi di lavoro, nella linea MB16 abbiamo trovato una mutazione loss-of-function in eterozigosi nel gene TP53 (IVS9+1G>T) associata ad una delezione del braccio corto del cromosoma 17 (17p) dove è ubicata l’altra copia del gene TP53; nella linea MB4, invece, è stata identificata un’amplificazione del gene MDM2, il cui prodotto è capace di inibire TP53. Da notare che la mutazione in eterozigosi del gene TP53 non è stata documentata nel DNA estratto dal frammento del corrispondente tumore di origine, suggerendo che le condizioni di coltura possano avere favorito la selezione in vitro delle sole cellule che ne erano provviste. La linea MB16 si è inoltre dimostrata tumorigenica in vivo, data la formazione di una neoplasia similmedulloblastoma dopo trapianto in topi nudi di 3 ? 105 cellule. Ancorché molto preliminari, questi dati sono a supporto dell’importanza della disregolazione del TP53 quale meccanismo chiave per le generazione di linee cellulari immortalizzate di MB umano in condizioni standard di coltura serum-free e suggeriscono che tale disregolazione può avvenire o in modo diretto come nel caso della linea MB16 o in modo indiretto come nel caso della linea MB4.

Gli sviluppi

Ettore Salsano, Rosina Paterra, Miriam Figus, Francesca Menghi, Emanuela Maderna, Bianca Pollo, Carlo Lazzaro Solero, Luca Massimi, Gaetano Finocchiaro
Expression Profile of frizzled receptors in human medulloblastomas
J Neurooncol 2011 Aug DOI 10.1007/s11060-011-0682-6.
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Il trattamento con morfina consente il passaggio della doxorubicina attraverso la barriera emato-encefalica in un modello animale

Il trattamento con morfina consente il passaggio della doxorubicina attraverso la barriera emato-encefalica in un modello animale

La ricerca

Iacopo Sardi, *Giancarlo la Marca, *Maria Grazia Giovannini, °Sabrina Malvagia, °Renzo Guerrini, °Lorenzo Genitori, ^Maura Massimino, Maurizio Aricò

Dipartimento di Oncoematologia Pediatrica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer, Firenze
*Dipartimento di Farmacologia, Università di Firenze
°Dipartimento Neurosensoriale, Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer, Firenze
^Dipartimento di Pediatria, Istituto Nazionale Tumori, Milano

Introduzione e obiettivi. La barriera emato-encefalica (BEE) monitorizza strettamente il passaggio di molti farmaci nel sistema nervoso entrale (SNC). Questo preclude l’accesso di alcuni chemioterapici come le antracicline, importanti nella cura di molti tumori. Studi recenti hanno dimostrato la capacità della morfina nel facilitare il passaggio reversibile di alcune molecole attraverso la BEE. Il presente lavoro esamina i livelli di doxorubicina nel SNC di ratti dopo trattamento con morfina mediante spettrometria di massa.

Metodi. Abbiamo eseguito un’analisi quantitativa dei livelli di doxorubicina (12 mg/kg, i.p.) attraverso la spettrometria di massa in ratti dopo trattamento con morfina (10 mg/kg, i.p.). Gli esperimenti su animali sono stati effettuati in accordo della direttiva europea (DL 116/92, application of the European Communities Council Directive 86/609/EEC). Abbiamo inoltre valutato la “safety” della cosomministrazione attraverso la determinazione dei livelli di doxorubicina nel rene e nel cuore di ratto e i livelli plasmatici di LDH e di perossidazione lipidica tissutale.

Risultati. Il livello di doxorubicina era significativamente più alto in tutte le aree del SNC (emisferi, tronco e cervelletto) analizzate dei ratti pretrattati con morfina rispetto ai controlli (P < 0.001).
Livelli di doxorubicina erano più elevati negli emisferi cerebrali rispetto alle strutture infratentoriali. Non abbiamo trovato differenze significative dei livelli di LDH e di perossidazione lipidica rispetto ai controlli.

Conclusioni. La determinazione della presenza di doxorubicina a livelli terapeutici nel tessuto animale dopo trattamento con morfina mediante spettrometria di massa apre nuove speranze nel trattamento di tumori cerebrali ”no-responder” e di malattie neurologiche non curabili.

Gli sviluppi

Progetto di ricerca su tumori cerebrali pediatrici:
“Alterazione della barriera emato-encefalica (BEE) mediante farmaci che interagiscono con la glicoproteina-P.
Nuove prospettive per la cura di tumori cerebrali “poor-responder” dell’età pediatrica”.
Stato di avanzamento Giugno 2011.
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Valutazione degli effetti citossici di farmaci chemioterapici impiegati nella cura dei tumori cerebrali ad alto rischio dell’età pediatrica.
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L’Ondasetron facilita il passaggio della doxorubicina attraverso la barriera ematoencefalica in modello murino.
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Alterazioni della barriera Emato-Encefalica mediante farmaci che interagiscono con la MDR. Nuove prospettive per la cura dei tumori intrinseci del tronco encefalico.
Stato di avanzamento Novembre 2013.
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